新一代抗體藥物複合體(ADC):技術形勢，革新的推動因素，競爭環境及全球市場預測(2025年～2035年)

摘要整理

全球抗體藥物偶聯物 (ADC) 領域正經歷一場範式轉變，從傳統的細胞毒性藥物遞送結構轉向下一代智慧可程式生物奈米機器。第三代和第四代 ADC 融合了標靶生物學、有效載荷工程、腫瘤微環境敏感型連接子系統、藥物抗體比 (DAR)、非內化依賴性細胞毒性、免疫活化有效載荷以及雙特異性/雙同位抗體支架等方面的創新。

這些進展旨在克服傳統 ADC 的關鍵限制。

• 異質性DAR分佈與血漿不穩定性
• 脫靶毒性和治療窗口窄
• 腫瘤滲透性有限且抗藥性克隆
• 有效載荷飽和與有效載荷多樣性有限

下一代抗體偶聯藥物（ADC）正作為混合生物免疫治療系統湧現，具備以下能力：

• 腫瘤標靶細胞毒性
• 旁觀者殺傷與組織間質滲透
• 重塑免疫微環境
• 與免疫檢查點抑制劑的協同作用
• 透過腫瘤誘導的有效載荷釋放降低全身暴露

變革ADC模式的關鍵科學載體：

1.條件活化系統 - 蛋白酶、pH 值、活性氧 (ROS)、缺氧可降解連接子

2. 先進酬載平台 - TOP1 抑制劑、PBD 二聚體、免疫激動劑、DNA 烷基化劑、RNA 效應物有效載荷（臨床前階段）

3. 多價和邏輯閘控靶向 - 雙位點和雙特異性抗體藥物偶聯物 (ADC)

4. 標靶抗體比 (DAR) 均一性和位點特異性結合 - 硫單抗、酵素配體、點擊化學

5.內吞作用非依賴性殺傷性－胞外酬載活化

商業推動因素包括HER2低表達腫瘤的增加、HER3和TROP2的強勁發展勢頭、CLDN18.2在胃腸道腫瘤中的快速增長，以及中國作為ADC創新領域增長最快的中心崛起。

預計市場規模將從2024年的約100億美元增長到2035年的超過700億美元，屆時全球將有超過300個臨床開發項目和超過1000個臨床前研究正在進行中。 成長推動因素包括：

• 從轉移性腫瘤治療擴展到早期輔助治療
• 免疫腫瘤學 (IO) 與抗體偶聯藥物 (ADC) 的協同組合
• 平台許可經濟效益
• 2030 年後拓展至非腫瘤領域（纖維化、自體免疫疾病）

本報告整合了科學進展和交易趨勢、合約研發生產機構 (CDMO) 產能、生產限制、監管先例、臨床風險因素、定價和衛生技術評估 (HTA) 模型以及投資組合優先級框架，從而對未來十年 ADC 創新引擎進行了基於第一原理的分析。

目錄

第1章 簡介

第2章 下一代ADC技術架構

• 抗體骨架工程
  • 雙位點抗體
  • 雙特異性標靶平台
  • 用於增強藥物動力學 (PK) 和抗體依賴性細胞毒性 (ADCC) 的 Fc 區工程
• 連接子智慧型系統
  • 蛋白酶可降解連接子
  • pH 敏感和還原敏感連接子
  • 自毀連接子系統
  • 生物標記活化釋放連接子
• 酬載創新
  • DNA 拓樸異構酶 I 有效載荷
  • PBD 二聚體和雙卡黴素
  • 免疫刺激酬載（TLR、STING）
  • 新型RNA毒素概念
  • 下一代微管蛋白抑制劑
• 藥物抗體比（DAR）精準工程
• 基於腫瘤微環境（TME）的抗體藥物偶聯物（ADC）設計
• 不依賴內化的ADC機制
• ADC-IO合併療法及其原理
• 人工智慧在ADC設計與抗原發現的應用
• 藥物動力學、代謝和毒性建模

第3章 疾病的形勢和生物目標

• HER2低表達和超低表達
• HER3、TROP2、CLDN18.2、ROR1、B7-H4標靶
• 實體瘤和血液腫瘤
• 生物標記和伴隨診斷生態系統

第4章 臨床開發的形勢

• 全球臨床試驗概覽（I-III期）
• 重點在研項目
• 監理認定與加速審批途徑
• 安全性事件、黑框風險與劑量限制性毒性
• 抗體藥物偶聯物（ADC）抗藥性機制與緩解策略

第5章 競爭資訊

• 企業的形勢(現有企業和新興企業)
• 平台授權生態系統
• 中國ADC革新生態系統和策略性動態
• 主要的夥伴關係
• ADC模式和IO，細胞療法，TPD的SWOT

第6章 商業和市場預測

• 市場規模(2024年～2035年)
• 價格基準
• 償付趨勢
• BLA的案例研究(Trodelvy，Enhertu，Padcev)
• 預測方案- 基準/樂觀/監管風險

第7章 策略展望

• 下一代平台贏家
• 腫瘤以外的抗體偶聯藥物 (ADC)
• 併購與研發管線優先權熱力圖
• 技術鄰近性：放射性偶聯藥物、免疫抗體偶聯藥物和抗體偶聯藥物雙特異性雜合物

第8章 附錄

Executive Summary

The global antibody-drug conjugate (ADC) landscape is undergoing a paradigm shift from conventional cytotoxic delivery constructs to intelligent, programmable, next-generation biologic-nanomachines. Third- and fourth-generation ADCs integrate innovations in target biology, payload engineering, tumor-microenvironment-sensitive linker systems, DAR precision, internalization-independent cytotoxicity, immune-activating payloads, and bispecific/biparatopic antibody scaffolds.

These advances aim to overcome major limitations of classical ADCs:

• Heterogeneous DAR distribution & plasma instability
• Off-target toxicity & narrow therapeutic window
• Limited tumor penetration & resistant clones
• Payload saturation & restricted payload diversity

Next-gen ADCs are increasingly positioned as hybrid biologic-immunotherapeutic systems capable of:

• Tumor-targeted cytotoxicity
• Bystander killing & stromal penetration
• Immune microenvironment remodeling
• Checkpoint synergy
• Reduced systemic exposure via tumor-triggered payload release

Key scientific vectors transforming ADC modalities:

1. Conditional Activation Systems - protease, pH, ROS, hypoxia-cleavable linkers

2. Advanced Payload Platforms - TOP1 inhibitors, PBD dimers, immune-agonists, DNA-alkylators, RNA effector payloads (preclinical)

3. Multivalent & Logic-Gated Targeting - biparatopic & bispecific ADCs

4. DAR Uniformity & Site-Specific Conjugation - THIOMABs, enzymatic ligation, click-chemistry

5. Internalization-Independent Killing - extracellular payload activation

Commercial drivers include HER2-low expansion, HER3 & TROP2 momentum, CLDN18.2 surge in GI tumors, and China's emergence as the fastest-growing ADC innovation hub.

The market is forecast to grow from ~USD 10B in 2024 to > USD 70B by 2035, with >300 active clinical programs and >1,000 preclinical constructs globally. Growth will be fueled by:

• Line expansion from metastatic to early adjuvant settings
• Synergistic IO-ADC combinations
• Platform licensing economics
• Entry into non-oncology (fibrosis, autoimmune) by 2030+

This report provides a first-principles analysis of the next-decade ADC innovation engine, integrating scientific evolution with deal-flow, CDMO capacity, manufacturing constraints, regulatory precedents, clinical risk vectors, pricing and HTA modeling, and portfolio prioritization frameworks.

Table of Content

1. Introduction

• 1.1 Scope & methodology
• 1.2 Evolution of ADC field - historical to future trajectory
• 1.3 Definitions & modality segmentation (Gen 1 -> Gen 4)

2. Next-Generation ADC Technology Architecture

• 2.1 Antibody backbone engineering
  • 2.1.1 Biparatopic antibodies
  • 2.1.2 Bispecific targeting platforms
  • 2.1.3 Fc engineering for PK & ADCC enhancement
• 2.2 Linker intelligence systems
  • 2.2.1 Protease-cleavable linkers
  • 2.2.2 pH-sensitive, reduction-sensitive linkers
  • 2.2.3 Self-immolative linker systems
  • 2.2.4 Biomarker-activated release linkers
• 2.3 Payload innovations
  • 2.3.1 DNA-topoisomerase I payloads
  • 2.3.2 PBD dimers & duocarmycins
  • 2.3.3 Immune-stimulatory payloads (TLR, STING)
  • 2.3.4 Emerging RNA-toxin concepts
  • 2.3.5 Next-gen tubulin inhibitors
• 2.4 Drug-to-antibody ratio (DAR) precision engineering
• 2.5 Tumor microenvironment (TME) guided ADC design
• 2.6 Internalization-independent ADC mechanisms
• 2.7 ADC-IO combinations & rationale
• 2.8 AI in ADC design & antigen discovery
• 2.9 Pharmacokinetics, metabolism & toxicity modeling

3. Disease Landscape & Target Biology

• 3.1 HER2-low & HER2-ultralow expansion
• 3.2 HER3, TROP2, CLDN18.2, ROR1, B7-H4 targets
• 3.3 Solid tumors vs hematological cancers
• 3.4 Biomarker & companion diagnostics ecosystem

4. Clinical Development Landscape

• 4.1 Global clinical trial mapping (Phase I-III)
• 4.2 Key ongoing pivotal programs
• 4.3 Regulatory designations & accelerated pathways
• 4.4 Safety events, black-box risk, dose-limiting toxicity
• 4.5 ADC resistance mechanisms & mitigation strategies

5. Competitive Intelligence

• 5.1 Company landscape (established & emerging leaders)
• 5.2 Platform licensing ecosystem
• 5.3 China ADC innovation ecosystem & strategic dynamics
• 5.4 Key partnerships
• 5.5 SWOT of ADC modality vs IO, cell therapy, TPD

6. Commercial & Market Outlook

• 6.1 Market sizing (2024-2035)
• 6.2 Pricing benchmarks
• 6.3 Reimbursement dynamics
• 6.4 BLA case studies (Trodelvy, Enhertu, Padcev)
• 6.5 Forecast scenarios - BASE / BULL / REGULATORY-RISKED

7. Strategic Outlook

• 7.1 Next-gen platform winners
• 7.2 ADCs beyond oncology
• 7.3 M&A & pipeline prioritization heatmap
• 7.4 Technology adjacency: Radio-conjugates, Immune ADCs, ADC-bispecific hybrids

8. Appendix