PROTAC、分子黏合劑、DUBTAC、LYTAC、AUTAC 和新興降解方式－技術趨勢、競爭格局和全球市場展望（2025-2040）

摘要整理/概述

靶向蛋白降解 (TPD) 2.0 超越了基於佔有率的抑制，透過事件驅動的藥理學劫持細胞質量控制機制（泛素-蛋白酶體系統、溶酶體和自噬），從而清除曾經被認為 "無法治療" 的致病蛋白、聚集體和支架蛋白。此類別目前涵蓋異雙功能降解劑（PROTACs）、單價分子黏合劑、去泛素化酶錨定降解劑（DUBTACs）、溶酶體靶向降解劑（LYTACs）、自噬靶向嵌合體（AUTACs）、ATTECs/MITO-TACs 以及 RNA/蛋白質雜合降解劑。下一代平台強調 E3 連接酶的多樣性、組織特異性連接酶、大規模黏合劑發現、共價化學、亞細胞定位控制以及標靶遞送（包括中樞神經系統穿透性降解劑）。

TPD 為何備受關注：

• 臨床驗證的關鍵癌症相關蛋白（例如 BTK/BRD4 類蛋白）降解，在神經退化性疾病、免疫學和病毒學領域具有更廣泛的應用前景。
• 透過非典型 E3 連接酶發現黏合劑並取得以往難以處理的蛋白質組。
• 由於催化和亞化學計量反應，具有優異的藥物動力學/藥效學耐受性。具有降低劑量和深度靶點抑制的潛力。
• 明確表示願意合作，並已擴展合約研發生產（CDMO）能力，以開發複雜的異雙功能化合物。

市場展望：預計到 2024 年，市場規模（初始腫瘤收入 + 預付款）將達到約 22 億美元，到 2035 年將達到 180-250 億美元，到 2040 年將達到 400-550 億美元，主要推動因素如下：

• 腫瘤領域首創的一流降解劑（BTK 抗藥性、KRAS 相關支架、轉錄因子）
• 基於黏附的中樞神經系統 (CNS) 資產（tau 蛋白、α-突觸核蛋白、TDP-43 路徑）
• 免疫學（病理激酶、發炎小體銜接蛋白）
• 合併療法（免疫療法 + 降解劑、激酶抑制劑 + 降解劑特異性挽救療法）
• 平台許可的經濟效益（連結酵素工具包、膠水引擎）

技術理解（機制與平台）邏輯）

模式與機制

• 以泛素-蛋白酶體系統（UPS）為中心：
  • PROTAC（異雙功能）：標靶結合劑-連接子-E3連接酶配體（例如，CRBN、VHL、IAP、MDM2、DCAF家族）。
  • 分子膠：單價小分子化合物，可穩定標靶與E3連接酶之間的新型蛋白質-蛋白質交互作用（PPI）（例如，IMiD-CRBN、非IMiD膠）。
  • DUBTAC：募集去泛素化酶以穩定目標蛋白（功能獲得性疾病）。
• 以溶小體/自噬作用為中心：
  • LYTAC：透過ASGPR/CI-M6PR受體將細胞外/分泌的標靶分子標定為溶小體。
  • AUTACs/ATTECs：標籤誘導胞質轉運蛋白選擇性自噬作用；粒線體靶向自噬嵌合體。
• Hybrid/Frontier：RNA標靶降解劑（RIBOTACs）、降解子編輯、光活化降解劑、PROTAC-抗體偶聯物。

2.0 重大進展

• 連接酶的擴展，超越 CRBN/VHL（例如，RNF114、DCAF15/16、FEM1B、KEAP1、KLHL 家族）。
• GlueFirst 發現平台：化學蛋白質體學、DEL、AI PPI 預測、共價膠設計。
• 中樞神經系統穿透化學（大環最小化、極性調節、連接子切割）。
• 細胞內標靶（細胞核、粒線體、內體）。
• 共價可逆彈頭，用於提高三聚體複合物的停留時間和穩定性。
• 降解劑與免疫反應的相互作用（增強抗原呈現；合成致死性）。

研發挑戰（及解決方案）

• 藥物動力學：大極性表面積 → 膜滲透性/PSA 優化、大環修飾、分子內氫鍵。
• 選擇性：非預期的新底物 → 化學蛋白質體學篩選、降解子定位。
• 抗藥性：標靶/連接酶突變 → 連接酶轉換、雙重 E3 降解劑。
• 毒性：新型 cereblon 底物的消耗、標靶毒性 → 連接酶選擇、降解子設計。

目錄

第一章：引言與研究方法

• TPD 2.0 的範圍和定義
• 臨床/監管背景、抑制劑和基因治療

第二章：蛋白質品質控制的生物學

• 泛素-蛋白酶體系統（E1/E2/E3；降解子）
• 溶小體和自噬途徑
• 新型蛋白質-蛋白質交互作用與誘導鄰近原理
• 降解子編碼與標靶規則

第三章：模態類別與工程化

• PROTAC：連接子物理學、三元複合物動力學和協同性
• 分子黏合劑：發現引擎（DEL/HTS/化學蛋白質體學/人工智慧）
• DUBTACs：去泛素化酶的選擇與穩定邏輯
• LYTACs：細胞外標靶、受體選擇（ASGPR、CI-M6PR）
• AUTACs/ATTECs/MITO-TACs：選擇性自噬循環
• 混合模式（RIBOTACs、抗體-PROTAC偶聯物、光開關降解劑）

第四章 連接酶圖譜與組織標靶

• 經典連接酶（CRBN、VHL）的優缺點
• 非經典連接酶圖譜（DCAF15/16、RNF114、KEAP1、FEM1B、FBXO）家族）
• 組織特異性連接酶（肝臟、肌肉、中樞神經系統）
• 連接酶轉換和雙連接酶設計

第五章：標靶類別與適應症圖譜

• 腫瘤學：KRAS路徑支架、BET/BRD、CDK、AR/ER變異、BTK C481S
• 神經科學：Tau蛋白、α-突觸核蛋白、TDP-43、亨廷頓蛋白片段
• 免疫學/發炎：IRAK4、TYK2、發炎小體接頭蛋白
• 病毒學：衣殼蛋白、複製因子
• 罕見疾病和聚集蛋白疾病

第六章：臨床發展概況

• 全球研發管線概覽（按類別、階段和適應症劃分）
• 關鍵/已註冊候選藥物
• 安全性經驗與脫靶風險
• 抗藥性生物學和下一代解決方案

第七章：競爭與貿易格局

• 公司類型（平台型 vs. 資產型）
• 大藥廠的合作與經濟效益

第八章：市場進入與商業前景

• 類似物、抑制劑和細胞療法的定價
• 健保報銷
• 合併用藥策略與適應症擴展

第九章：預測與情境（2025-2040）

第十章：附錄

Executive Summary / Description

Targeted Protein Degradation (TPD) 2.0 moves beyond occupancy-driven inhibition to event-driven pharmacology-hijacking cellular quality-control machinery (UPS, lysosome, autophagy) to eliminate disease-causing proteins, aggregates, and scaffolds once considered "undruggable." The category now spans heterobifunctionals (PROTACs), mono-valent molecular glues, deubiquitinase-tethering (DUBTACs), lysosome-directed degraders (LYTACs), autophagy-targeting chimeras (AUTACs), ATTEC/MITO-TACs, and RNA/protein hybrid degraders. Next-wave platforms emphasize E3 ligase diversity, tissue-specific ligases, glue discovery at scale, covalent chemistries, subcellular localization control, and targeted delivery (including CNS-penetrant degraders).

Why TPD is breaking out:

• Clinically validated degradation of key oncoproteins (e.g., BTK/BRD4 class) and expansion into neurodegeneration, immunology, virology.
• Undruggable proteome access via glue discovery and non-canonical E3 ligases.
• Better PK/PD tolerability from catalytic, sub-stoichiometric action; potential lower dose and deep target suppression.
• Clear partnering appetite and CDMO capability ramp for complex heterobifunctionals.

Market outlook: From ~$2.2B in 2024 (early oncology revenue + upfronts) to $18-25B by 2035 and $40-55B by 2040, driven by:

• First best-in-class degraders in oncology (BTK-resistant, KRAS-adjacent scaffolds, transcription factors)
• Glue-based CNS assets (tau, a-synuclein, TDP-43 pathways)
• Immunology (pathologic kinases, inflammasome adaptors)
• Combination regimens (IO + degrader; kinase-inhibitor + degrader rescue)
• Platform licensing economics (ligase toolkits, glue engines)

Technology Understanding (Mechanistic & Platform Logic)

Modalities & Machinery

• UPS-centric:
  • PROTACs (heterobifunctionals): target binder-linker-E3 ligase ligand (e.g., CRBN, VHL, IAP, MDM2, DCAF family).
  • Molecular glues: monovalent small molecules that stabilize neomorphic PPIs between a target and E3 (e.g., IMiDs-CRBN, non-IMiD glue classes).
  • DUBTACs: recruit deubiquitinases to stabilize desired proteins (gain-of-function diseases).
• Lysosome/Autophagy-centric:
  • LYTACs: extracellular/secreted targets routed to lysosome via ASGPR/CI-M6PR receptors.
  • AUTACs/ATTECs: tags elicit selective autophagy of cytosolic cargo; mitophagy-targeting chimeras for mitochondria.
• Hybrid / Frontier: RNA-targeting degraders (RIBOTACs), degron-editing, light-activated degraders, PROTAC-antibody conjugates.

Key 2.0 Advances

• Ligase expansion beyond CRBN/VHL (e.g., RNF114, DCAF15/16, FEM1B, KEAP1, KLHL family).
• Glue-first discovery platforms: chemoproteomics, DELs, AI PPI predictors, covalent glue design.
• CNS-penetrant chemistries (macrocycle minimization, polarity tuning, linker truncation).
• Subcellular targeting (nucleus, mitochondria, endosome).
• Covalent reversible warheads improving residence time & ternary complex stability.
• Degrader-IO cross-talk (antigen presentation ↑; synthetic lethality).

Development Challenges (and fixes)

• PK: large polar surface areas -> ve/PSA optimization, macrocycle trimming, intramolecular H-bonding.
• Selectivity: unintended neo-substrates -> chemoproteomic screens, degron mapping.
• Resistance: target/ligase mutations -> ligase switching, dual-E3 degraders.
• Tox: cereblon neosubstrate depletion, on-target toxicity -> ligase choice, degron engineering.

Table of Content

1. Introduction & Methodology

• 1.1 TPD 2.0 Scope and definitions
• 1.3 Clinical/regulatory context vs inhibitors and gene therapy

2. Biology of Protein Quality Control

• 2.1 Ubiquitin-proteasome system (E1/E2/E3; degrons)
• 2.2 Lysosome and autophagy pathways
• 2.3 Neomorphic PPIs & induced proximity principles
• 2.4 Degron code & targetability rules

3. Modality Classes & Engineering

• 3.1 PROTACs: linker physics, ternary complex kinetics, cooperativity
• 3.2 Molecular glues: discovery engines (DEL/HTS/chemo-proteomics/AI)
• 3.3 DUBTACs: deubiquitinase selection & stabilization logic
• 3.4 LYTACs: extracellular target scope, receptor choice (ASGPR, CI-M6PR)
• 3.5 AUTACs/ATTEC/MITO-TAC: selective autophagy circuits
• 3.6 Hybrid modalities (RIBOTACs; antibody-PROTAC conjugates; light-switchable degraders)

4. Ligase Landscape & Tissue Targeting

• 4.1 Canonical ligases (CRBN, VHL) - pros/cons
• 4.2 Non-canonical ligases map (DCAF15/16, RNF114, KEAP1, FEM1B, FBXO family)
• 4.3 Tissue-specific ligases (liver, muscle, CNS)
• 4.4 Ligase switching & dual-ligase designs

5. Target Classes & Indication Maps

• 5.1 Oncology: KRAS pathway scaffolds, BET/BRD, CDK, AR/ER variants, BTK C481S
• 5.2 Neuro: tau, a-syn, TDP-43, huntingtin fragments
• 5.3 Immunology/Inflammation: IRAK4, TYK2, inflammasome adaptors
• 5.4 Virology: capsid proteins, replication factors
• 5.5 Rare disease & aggregate proteopathies

6. Clinical Development Landscape

• 6.1 Global pipeline census (by class, stage, indication)
• 6.2 Pivotal/registrational candidates
• 6.3 Safety learnings & off-target liabilities
• 6.4 Resistance biology & next-gen workarounds

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Company archetypes (platform vs asset)
• 7.2 Big-pharma alliances & economics

8. Market Access & Commercial Outlook

• 8.1 Pricing analogs vs inhibitors & cell therapy
• 8.2 Reimbursement
• 8.3 Combination strategies & label expansion

9. Forecasts & Scenarios (2025-2040)

• 9.1 TAM/SAM by domain (oncology, neuro, immunology)
• 9.2 Base/Bull/Bear adoption curves

10. Appendix