脂肪因子療法：用於治療肥胖症、非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病、心血管代謝風險和脂肪營養不良的新一代內分泌調節劑－技術趨勢、競爭產品線和全球市場展望（2025-2040）

摘要整理/概述

脂肪組織是一種活躍的內分泌器官，分泌多種荷爾蒙（ "脂肪因子" ），這些荷爾蒙影響食慾、胰島素敏感性、脂質代謝、發炎、產熱以及肝臟、肌肉、心臟、胰臟和中樞神經系統的纖維化重塑。 GLP-1時代已展現出廣泛的荷爾蒙藥理學應用。下一波浪潮將超越腸促胰素，涵蓋脂聯素激動劑、瘦素增敏劑、FGF21/FGF19類似物、GDF15激動劑、ANGPTL3/4抑製劑、BMP7/NRG4棕色化信號通路以及天冬氨酸蛋白酶阻斷劑，從而形成針對體重、脂肪肝、動脈粥樣硬化脂質、炎症和纖維化的聯合療法。

為何現在：

• 肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及多系統心血管代謝疾病帶來的巨大負擔。
• 成功的GLP-1/GIP合併療法架構；尚未滿足的需求：維持瘦體重、改善肝臟組織學、持續調節血脂、降低殘餘心血管風險因子。
• 長效勝肽、抗體和RNA平台的成熟；以及器官特異性遞送技術。
• 支付方對硬終點（心血管事件、NASH組織學、HFpEF功能）的接受度。

策略建議：脂肪因子療法可與腸促胰素和SGLT2抑制劑合併或作為附加療法，以優化體重、肝臟、血脂和發炎。這將在肥胖症、NASH/NAFLD、家族性血脂異常、脂肪營養不良和心腎代謝症候群（CRM）等領域創造數十億美元的鄰近市場。

技術平台與商業前景：平台技術與關鍵商業應用案例

• 脂聯素路徑活化 - 小分子、生物製劑模擬物 - 胰島素增敏、NASH 抗纖維化、脂肪組織重塑
• 瘦體素軸（美曲普汀、增敏劑） - 重組瘦素與增敏劑合併治療 - 脂肪營養不良、瘦素缺乏次族群及肥胖平台期的合併治療
• FGF21 類似物 - 長效設計蛋白 - NASH 組織病理學、三酸甘油酯降低、脂肪組織褐變；心血管風險支持
• FGF19 類似物 - 設計突變體 - 膽汁酸軸調節治療非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)
• GDF15-GFRAL 激動劑 - 長效勝肽 - 抑制食慾，輔助腸促胰島素療法減輕體重
• ANGPTL3/4 抑制劑 - 單株抗體/RNA - 動脈粥狀硬化性血脂異常、殘餘心血管風險、罕見血脂異常
• BMP7/NRG4/ "褐色化" 訊號路徑 - 蛋白質/RNA 訊號路徑 - 能量消耗、肝臟保護
• Asprosin 拮抗劑 - 單株抗體 - 食慾、葡萄糖生成、體重/肝臟協同作用
• 抵抗素/趨化素/CTRP 調節 - 小分子/生物製劑 - 免疫代謝重編程

市場展望

全球脂肪因子治療市場預計將從2024年的約40-60億美元成長到2035年的300-450億美元，並在2040年達到550-750億美元。成長的推動因素包括：用於治療非酒精性脂肪性肝炎/非酒精性脂肪性肝病的FGF21/FGF19、用於治療血脂異常和心血管風險分層的ANGPTL3、米雷普汀的廣泛應用以及用於治療肥胖症的GDF15聯合療法的上市。與GLP-1/GIP合併用藥、心血管結局數據以及NASH組織學核准是實現高峰成長的關鍵。

科學與技術現況

1. 主要內分泌軸

• 脂聯素：活化AMPK/PPAR-α，促進脂肪酸氧化，改善胰島素敏感性，並在肝臟中具有抗發炎和抗纖維化作用。 在肥胖/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中含量較低。 瘦素：參與下視丘飽足感和能量消耗。美曲普汀已獲準用於治療全身性脂肪營養不良。由於肥胖患者常出現瘦素抵抗，因此提高瘦素敏感性的策略至關重要。 纖維母細胞生長因子21 (FGF21)：肝臟/脂肪組織激素。降低三酸甘油酯 (TG) 水平，改善肝脂肪變性，促進酮體生成，並促進脂肪組織褐變。長效類似物已顯示出改善NASH組織學和顯著降脂的潛力。 纖維母細胞生長因子19 (FGF19)：調節膽汁酸合成（CYP7A1）、脂肪變性/纖維化訊號傳導；需進行無致癌風險設計。 生長因子衍生因子15 (GFRAL)：調節腦幹中的食慾；一種強效的食慾抑制訊號分子，其耐受性與腸促胰島素不同。
• ANGPTL3/4：抑制脂蛋白脂酶 (LPL)。阻斷 ANGPTL3 可降低三酸甘油酯 (TG) 和低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C)（尤其是殘留的致瘤顆粒）。預計將降低殘餘心血管風險。
• BMP7/NRG4：促進產熱/米色脂肪形成並保護肝臟免受壓力。
• 天門冬胺酸蛋白酶：一種源自白色脂肪組織的飢餓激素。增加食慾（中樞神經系統）並促進肝臟釋放葡萄糖。中和天門冬胺酸蛋白酶可導致體重減輕和血糖降低（臨床前/早期臨床階段）。

2. 給藥與遞送方法

• 長效勝肽/修飾蛋白（白蛋白融合、Fc 融合、聚乙二醇化）。
• 單株抗體（天門冬胺酸蛋白酶、ANGPTL3）。
• RNA療法（針對ANGPTL3/4的siRNA/ASO；新型器官特異性LNP，用於脂肪組織/肝臟）。
• 小分子化合物（脂聯素受體激動劑；瘦素增敏劑）。
• 基因療法（罕見脂肪營養不良；實驗階段）。

3. 生物標記與終點

• 體重/BMI、腰臀比、肝臟MRI-PDFF、MRE、組織學（NASH：NAS、纖維化分期）、三酸甘油酯、非高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、殘餘膽固醇、HOMA-IR、脂聯素/瘦素比值、CRP/IL-6、主要不良心血管事件（MACE）等終點。

目錄

第一章：引言與範圍

第二章：病理生物學與內分泌網絡

• 脂肪組織作為內分泌器官
• 交互作用：脂肪組織-肝臟-肌肉-中樞神經系統-心血管系統
• 發炎和纖維化軸（TNF-α、IL-6、TGF-β）

第三章：藥物遞送系統設計與遞送

• 長效勝肽工程策略
• 抗體和RNA藥物傳遞系統
• 藥物庫、FcRn和白蛋白結合策略
• 脂肪組織/肝臟標靶遞送創新

第四章 臨床現況與研發管線

• 按類別和階段劃分的全球研發管線概覽
• 關鍵資產 - 研究設計與關鍵結果

第五章：安全性、耐受性與風險

• 類別特異性不良事件（胃腸道、膽囊、轉氨酶和骨骼標記）
• FGF19 致癌性考量及緩解策略
• 免疫原性和中和抗體
• 長期代謝適應

第六章：市場進入與商業策略

• 依適應症和地區劃分的市場規模（2025-2040 年）
• 報銷機制
• 通路：內分泌科、肝病科、心臟科和肥胖症診所
• GLP-1/GIP 與 SGLT2 合併療法的經濟學分析

第七章 競爭與貿易格局

• 公司類型與平台優勢
• 許可趨勢

第八章：預測與情境分析

• Tam/Sam
• 基線/多頭市場/熊市曲線
• 對終點指標銷售最敏感的藥物
• 各國上市順序及採用曲線

第九章：策略展望與建議

• 風險最低的短期藥物類別
• "聯合療法優先" 測試策略
• 依機制劃分的夥伴關係圖譜

第十章：附錄

Executive Summary / Description

Adipose tissue is an active endocrine organ that secretes hormones ("adipokines") shaping appetite, insulin sensitivity, lipid flux, inflammation, thermogenesis, and fibrotic remodeling across liver, muscle, heart, pancreas, and CNS. The GLP-1 era has validated hormone pharmacology at scale; the next wave extends beyond incretins to adiponectin agonism, leptin sensitization, FGF21/FGF19 analogs, GDF15 agonism, ANGPTL3/4 inhibition, BMP7/NRG4 browning cues, and asprosin blockade, with combination regimens targeting weight, steatosis, atherogenic lipids, inflammation, and fibrosis.

Why now:

• Massive obesity & NASH burden; cardiometabolic multi-organ disease.
• GLP-1/GIP success opens combo frameworks; unmet needs: lean mass protection, hepatic histology, durable lipid correction, CV risk residuals.
• Platform maturity in long-acting peptides, antibodies, and RNA; organ-tropic delivery.
• Payer readiness for hard endpoints (MACE, NASH histology, HFpEF function).

Strategic thesis: Adipokine therapeutics will slot in as add-ons or combos with incretins and SGLT2s to optimize weight + liver + lipids + inflammation, creating multi-billion adjacencies in obesity, NASH/NAFLD, familial dyslipidemias, lipodystrophy, and cardio-renal-metabolic (CRM) syndromes.

Technology Pillars & Commercial Angle: Pillar with Modality and Key Commercial Use case

• Adiponectin pathway up-modulation - Small molecules, biologics mimetics - Insulin sensitization, NASH anti-fibrosis, adipose remodeling
• Leptin axis (metreleptin, sensitizers) - Recombinant leptin, sensitizer combos - Lipodystrophy, leptin-deficient subgroups, combo in obesity plateaus
• FGF21 analogs - Long-acting engineered proteins - NASH histology, triglycerides ↓, adipose beiging; CV risk adjunct
• FGF19 analogs - Engineered variants - NASH (steatosis/fibrosis) with bile-acid axis modulation
• GDF15-GFRAL agonism - Long-acting peptides - Appetite suppression, weight loss adjunct to incretins
• ANGPTL3/4 inhibition - mAb / RNA - Atherogenic dyslipidemia, residual CV risk, rare lipid disorders
• BMP7 / NRG4 / "browning" cues - Protein/RNA signals - Energy expenditure, hepatic protection
• Asprosin antagonism - mAb - Appetite, glucose output, weight/liver synergy
• Resistin/chemerin/CTRP tuning - Small molecules / biologics - Immuno-metabolic reprogramming

Market outlook:

Global adipokine therapeutics market ~$4-6B in 2024 -> $30-45B by 2035 -> $55-75B by 2040, led by FGF21/FGF19 launches in NASH/NAFLD, ANGPTL3 in dyslipidemia & CV risk stratums, metreleptin expansion niches, and GDF15 combos in obesity. Peak upside tied to combo packs with GLP-1/GIP, CV outcomes data, and NASH histology approvals.

Scientific & Technology Landscape

1) Core Endocrine Axes

• Adiponectin: ↑AMPK/PPAR-a, ↑fatty acid oxidation, insulin sensitization, anti-inflammatory & anti-fibrotic effects in liver; low in obesity/NASH.
• Leptin: Hypothalamic satiety & energy expenditure; metreleptin is approved for generalized lipodystrophy; obesity often displays leptin resistance -> sensitizer strategies matter.
• FGF21: Hepatic/adipose hormone; ↓TG, ↓steatosis, ↑ketogenesis, adipose browning; long-acting analogs show NASH histology potential and strong lipid effects.
• FGF19: Bile acid synthesis regulation (CYP7A1), steatosis/fibrosis signals; requires oncogenicity-safe engineering.
• GDF15 (GFRAL): Brainstem appetite control; potent anorectic signal with distinct tolerability profile vs incretins.
• ANGPTL3/4: Inhibit LPL; blocking ANGPTL3 reduces TG, LDL-C (esp. remnant atherogenic particles) -> residual CV risk lowering.
• BMP7/NRG4: Promote thermogenesis/beiging, protect against hepatic stress.
• Asprosin: Fasting hormone from white adipose; ↑appetite (CNS) and ↑hepatic glucose output; neutralization -> ↓weight, ↓glucose (preclinical/early clinical).

2) Modality & Delivery Playbook

• Long-acting peptides/engineered proteins (albumin fusion, Fc-fusion, PEGylation).
• Monoclonal antibodies (asprosin, ANGPTL3).
• RNA therapeutics (siRNA/ASO against ANGPTL3/4; emerging organ-tropic LNP for adipose/liver).
• Small molecules (adiponectin receptor agonism; leptin sensitizers).
• Gene therapy (rare lipodystrophies; experimental).

3) Biomarkers & Endpoints

• Weight/BMI, WHtR, liver MRI-PDFF, MRE, histology (NASH: NAS, fibrosis stage), TG, non-HDL-C, ApoB, remnant cholesterol, HOMA-IR, adiponectin/leptin ratio, CRP/IL-6, MACE in outcomes programs.

Table of Content

1. Introduction & Scope

• 1.1 Definitions & inclusion criteria
• 1.2 Methodology & evidence grading
• 1.3 Adipokine vs incretin vs SGLT2 positioning

2. Pathobiology & Endocrine Network

• 2.1 Adipose tissue as an endocrine organ
• 2.2 Cross-talk: adipose-liver-muscle-CNS-CV
• 2.3 Inflammation & fibrosis axes (TNF-a, IL-6, TGF-B)

3. Modality Engineering & Delivery

• 3.1 Long-acting peptide engineering tactics
• 3.2 Antibody & RNA modalities
• 3.3 Depot, FcRn, and albumin-binding strategies
• 3.4 Adipose/liver tropism - delivery innovation

4. Clinical Landscape & Pipeline

• 4.1 Global pipeline census by class & stage
• 4.2 Lead assets - study designs & key readouts

5. Safety, Tolerability & Risk

• 5.1 Class-specific AEs (GI, gallbladder, transaminases, bone markers)
• 5.2 FGF19 oncogenicity considerations & mitigations
• 5.3 Immunogenicity & neutralizing antibodies
• 5.4 Long-term metabolic adaptations

6. Market Access & Commercial Strategy

• 6.1 Market sizing (2025-2040) by indication & region
• 6.2 Reimbursement levers
• 6.3 Channel: endocrinology, hepatology, cardiology, obesity clinics
• 6.4 Combination economics with GLP-1/GIP & SGLT2

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Company archetypes and platform advantages
• 7.2 Licensing trends

8. Forecasts & Scenarios

• 8.1 TAM/SAM
• 8.2 Base/Bull/Bear curves
• 8.3 Peak sales sensitivity to endpoints
• 8.4 Country launch sequencing & uptake curves

9. Strategic Outlook & Recommendations

• 9.1 Most de-risked near-term classes
• 9.2 "Combo-first" trial strategies
• 9.3 Partnering map by mechanism

10. Appendix