體內再生醫學：內源性幹細胞活化、組織微環境再生及器官修復－技術格局、臨床研發管線及全球市場展望（2025-2040）

摘要整理/概述

體內再生醫學 (IVRM) 旨在透過活化人體自身的再生途徑來修復組織，而無需移植外源性細胞。具體而言，它旨在動員內源性幹細胞和祖細胞，再生細胞外基質 (ECM) 和組織微環境，建立神經免疫解決方案，並恢復器官功能。 這項技術結合了引導再生生物製劑、針對特定微環境的趨化因子、誘導細胞外基質（ECM）的材料、免疫重塑，以及日益增多的基因/RNA幹預，以編程器官特異性修復。

為什麼是現在？

• 日益加重的老化和慢性疾病負擔（心血管代謝疾病、肺部疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、肌肉骨骼疾病和神經退化性疾病）。
• 細胞療法的瓶頸（成本、物流、持久性和安全性）→對現成的體內治療藥物的需求。
• 揭示幹細胞微環境、發炎消退、老化和ECM動態變化中的機制。
• 平台整合：組學+空間生物學+人工智慧組織模型+標靶遞送（脂質奈米顆粒、外泌體、勝肽穿梭載體）。

塑造體內再生醫學（IVRM）的技術載體

1. 1. 內源性幹細胞/祖細胞的動員（SDF-1/CXCL12-CXCR4軸；HGF、Wnt/RSPO；Notch訊號路徑調控）。

2. 微環境再生（機械轉導重置；細胞外基質分子；糖胺聚醣編輯）。

3. 細胞老化與SASP調控（老化細胞清除劑/老化形態發生調節劑；表觀遺傳重編程脈衝）。

4. 免疫再生（促進消退脂質介質、巨噬細胞由M1向M2的再教育、Treg誘導）。

5. 神經再生（軸突導引因子、雪旺細胞/少突膠質細胞支持、細胞外基質層黏連蛋白）。

6.生物活性支架在體內發揮作用（注射劑、水凝膠、含藥物/RNA儲存庫的細胞外基質模擬物）。

7. 體內基因/RNA訊號傳導（用於生長因子的saRNA/circRNA；用於活化再生狀態的CRISPR/ADAR編輯）。

8. 器官特異性傳遞（心臟、肝臟、肺臟、腎臟、骨骼肌、軟骨、視網膜、中樞神經系統）。

商業展望（2025-2040）

預計市場規模將從實驗/早期階段（2024年約為25-35億美元）增長至2035年的250-350億美元，並在2040年超過600億美元，主要受以下因素驅動：

• 肌肉骨骼系統（軟骨/半月板、肌腱、椎間盤）。
• 心肌梗塞後的心臟微修復；心臟衰竭重塑。
• 肝纖維化消退和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）改善。
• 糖尿病傷口癒合和肢體挽救。
• 肺纖維化微修復。
• 神經修復（週邊神經；早期中樞神經系統區域）。

商業模式：輔助生物製劑（門診手術中心報銷）、長期維持給藥（每 3-6 個月一次，用於纖維化消退）、組合包裝（藥物 + 水凝膠）以及向醫療器械製造商和醫院系統授權平台。

體內再生 - 技術理解

核心機制（基本原理）

• 動員：透過趨化因子（例如 CXCL12/SDF-1、CCL2、HGF、PDGF、VEGF）和機械訊號（YAP/TAZ）動員內源性修復細胞（骨髓間質幹細胞、組織駐留祖細胞、衛星細胞）。
• 再生：使微環境硬度和細胞外基質 (ECM) 組成（膠原交聯、層粘連蛋白亞型、纖維連接蛋白剪接變體）正常化，並下調 TGF-β 促纖維化環路。
• 發炎消退：將發炎反應轉向消退（特殊前驅物質：根瘤菌素、保護素、馬瑞辛）；巨噬細胞教育；調節性 T 細胞 (Treg) 擴增。
• 替代/重塑：促進血管生成、軸突萌生/髓鞘再生、心肌細胞/衛星細胞週期活化和肝細胞增生。
• 重置：短暫的部分錶觀遺傳重編程（例如，OSK 樣轉錄程序）可在不損害細胞特性（嚴格的調控迴路）的情況下恢復年輕時的基因表現。

治療模式原型

• 引導再生生物製劑（重組生長因子、工程化細胞激素、促進消退介質）。
• 趨化因子模擬物和GPCR激動劑（時間控制的CXCR4激動劑/拮抗劑）。
• RNA基因表現注射（HGF/VEGF/IGF-1的saRNA/circRNA；組織特異性因子的微劑量注射）。
• 小分子微環境調節劑（FAK、LOX、整合素、ROCK、TGF-β/ALK5、Wnt/Notch調節劑）。
• 老化治療（老化細胞清除劑：BCL-2家族；老化細胞形態調節劑：JAK/STAT、mTOR調節）。
• 生物活性水凝膠與細胞外基質模擬物（原位形成、剪切稀化、黏附勝肽、MMP響應型）。
• 標靶遞送（含器官相容性脂質的脂質奈米顆粒；勝肽穿梭載體；外泌體載體；微針陣列）。

目錄

第一章：引言與研究方法

第二章：再生生物學與組織微環境

• 器官特異性幹細胞/祖細胞層級
• 細胞外基質與修復機制生物學
• 發炎-消退連續體
• 老化與老化組織微環境中老化相關的分泌表型（SASP）
• 再生中的神經血管耦合

第三章：治療模式與平台技術

• 再生導向的生物製劑
• 趨化因子-GPCR編程
• 微環境再生與抗纖維化
• 衰老細胞清除劑和衰老細胞形態療法
• 體內RNA/基因編程
• 生物活性支架
• 器官標靶遞送技術

第四章 器官特異性機會圖譜

• 心血管系統：心肌梗塞微修復、微血管新生、疤痕重塑
• 肝臟：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纖維化消退、膽汁淤積性損傷修復
• 肺部：特發性肺纖維化（IPF）微修復、肺泡再生
• 腎臟：急性腎損傷（AKI）-慢性腎病變（CKD）預防、腎小管修復
• 肌肉骨骼系統：軟骨/半月板、肌腱、骨骼肌衛星細胞活化
• 皮膚科/傷口照護：糖尿病潰瘍、放射性損傷、燒傷
• 神經科：週邊神經系統修復（雪旺氏細胞）、脊髓橋（支持）早期視網膜/視神經
• 內分泌/代謝：胰島微環境保護（支持代謝控制）

第五章 臨床發展概況

• 依器官、治療方式及分期劃分的在研計畫概覽
• II/III期重點項目及結果
• 研究設計
• 安全性和耐受性

第六章：市場進入與商業策略

• 定價方案
• 報銷途徑
• 醫療機構採納狀況

第七章：競爭與貿易格局

• 授權和合作開發趨勢
• 併購展望與策略收購方
• 區域趨勢（美國/歐盟 vs.日本/亞洲）

第八章 預測與情境（2025-2040）

• 按器官系統劃分的基準/樂觀/悲觀市場接受度
• 峰值佔有率和標準治療（SoC）敏感性
• 淨現值風險推動因素（按類別劃分的臨床成功機率）

第九章：策略展望

第十章：附錄

Executive Summary / Description

In-vivo regenerative medicine (IVRM) aims to repair tissues by activating the body's own regenerative circuits-mobilizing endogenous stem/progenitor cells, rejuvenating the extracellular matrix (ECM) and niches, re-establishing neuro-immune resolution, and restoring organ function without exogenous cell transplantation. It combines regeneration-inducing biologics, niche-targeted chemokines, ECM instructive materials, immune re-training, and increasingly gene/RNA interventions to program organ-specific repair.

Why now?

• Aging & chronic disease load (cardio-metabolic, pulmonary, hepatic, renal, musculoskeletal, neurodegeneration).
• Cell therapy bottlenecks (cost, logistics, durability, safety) -> demand for off-the-shelf in-vivo options.
• Mechanistic clarity in stem-cell niches, inflammation resolution, senescence, and ECM mechanics.
• Platform convergence: omics + spatial biology + AI tissue models + targeted delivery (LNPs, exosomes, peptide shuttles).

Technology Vectors Shaping IVRM

1. Endogenous stem/progenitor recruitment (SDF-1/CXCL12-CXCR4 axis; HGF, Wnt/RSPO; Notch tune).

2. Niche rejuvenation (mechanotransduction reset; matricellular proteins; glycosaminoglycan editing).

3. Senescence & SASP control (senolytics/senomorphics; epigenetic reprogramming pulses).

4. Immuno-regeneration (pro-resolving lipid mediators, macrophage re-education M1->M2, Treg induction).

5. Neuro-regeneration (axon guidance cues, Schwann/oligodendrocyte support, ECM laminins).

6. Bioactive scaffolds in situ (injectables, hydrogels, ECM-mimetics with drug/RNA depots).

7. In-vivo gene/RNA signals (saRNA/circRNA for growth factors; CRISPR/ADAR edits to unlock regenerative states).

8. Organotropic delivery (heart, liver, lung, kidney, skeletal muscle, cartilage, retina, CNS).

Commercial Outlook (2025-2040)

Market expansion from ~USD 2.5-3.5B (2024) experimental/early categories -> USD 25-35B by 2035 and USD 60B+ by 2040, driven by:

• Musculoskeletal (cartilage/meniscus, tendon, intervertebral disc).
• Cardiac micro-repair post-MI; heart failure remodeling.
• Liver fibrosis regression & NASH resolution.
• Diabetic wound healing & limb salvage.
• Pulmonary fibrosis micro-repair.
• Neuro-repair (peripheral nerve; early CNS segments).

Business models: procedure-adjacent biologics (ASC reimbursement), chronic maintenance dosing (q3-6 months for fibrosis regression), combination packs (drug + hydrogel), and platform licensing to device companies and hospital systems.

In-Vivo Regeneration - Technology Understanding

Core Mechanisms (first principles)

• Recruit: Mobilize endogenous repair cells (BM-MSC, tissue-resident progenitors, satellite cells) via chemokines (e.g., CXCL12/SDF-1, CCL2, HGF, PDGF, VEGF), and mechanical cues (YAP/TAZ).
• Rejuvenate: Normalize niche stiffness and ECM composition (collagen crosslinking, laminin isoforms, fibronectin splice variants), down-modulate TGF-B fibrogenic loops.
• Resolve: Switch inflammation -> resolution (SPMs: resolvins, protectins, maresins); educate macrophages; expand Tregs.
• Replace/Remodel: Drive angiogenesis, axon sprouting/remyelination, cardiomyocyte/satellite cell cycling, hepatocyte proliferation.
• Reset: Short pulses of partial epigenetic reprogramming (e.g., OSK-like transcriptional programs) to restore youthful gene expression without loss of identity (tight control circuits).

Modality Archetypes

• Regeneration-inducing biologics (recombinant growth factors; engineered cytokines; pro-resolving mediators).
• Chemokine mimetics & GPCR agonists (CXCR4 agonist/antagonist timing logic).
• RNA gene-expression infusions (saRNA/circRNA for HGF/VEGF/IGF-1; micro-dosed tissue-specific factors).
• Small-molecule niche modulators (FAK, LOX, integrin, ROCK, TGF-B/ALK5, Wnt/Notch modulators).
• Senescence therapeutics (senolytics: BCL-2 family; senomorphics: JAK/STAT, mTOR tuning).
• Bioactive hydrogels & ECM mimetics (in situ forming, shear-thinning, adhesive peptides, MMP-responsive).
• Targeted delivery (LNPs with organotropic lipids; peptide shuttles; exosome carriers; micro-needle arrays).

Table of Content

1. Introduction & Methodology

• 1.1 Scope, definitions (in-vivo vs ex-vivo regeneration)
• 1.2 Evidence grading, KOL methodology, trial sources
• 1.3 Technology readiness levels (TRL) for IVRM

2. Biology of Regeneration & Tissue Niches

• 2.1 Stem/progenitor hierarchies by organ
• 2.2 ECM & mechanobiology of repair
• 2.3 Inflammation -> resolution continuum
• 2.4 Senescence & SASP in aging tissue microenvironments
• 2.5 Neural & vascular coupling in regeneration

3. Modality Landscape & Platform Technologies

• 3.1 Regeneration-inducing biologics
• 3.2 Chemokine-GPCR programming
• 3.3 Niche-rejuvenation & antifibrotics
• 3.4 Senolytics & senomorphics
• 3.5 RNA/Gene in-vivo programming
• 3.6 Bioactive scaffolds
• 3.7 Organ-targeted delivery tech

4. Organ-Specific Opportunity Maps

• 4.1 Cardiovascular: MI micro-repair, micro-angiogenesis, scar remodeling
• 4.2 Liver: NASH fibrosis regression, cholestatic injury repair
• 4.3 Lung: IPF micro-repair, alveolar regeneration
• 4.4 Kidney: AKI -> CKD prevention; tubular repair
• 4.5 Musculoskeletal: cartilage/meniscus, tendon, skeletal muscle satellite-cell activation
• 4.6 Dermatology & Wounds: diabetic ulcers, radiation injury, burns
• 4.7 Neurology: PNS repair (Schwann), spinal cord bridging (adjunct), early retinal/optic
• 4.8 Endocrine/Metabolic: pancreatic islet niche protection (adjunct to metabolic control)

5. Clinical Development Landscape

• 5.1 Pipeline census by organ, modality, and stage
• 5.2 Key Phase II/III programs and readouts
• 5.3 Trial design
• 5.4 Safety & tolerability

6. Market Access & Commercial Strategy

• 6.1 Pricing scenarios
• 6.2 Reimbursement routes
• 6.3 Provider adoption

7. Competitive & Deal Landscape

• 7.1 Licensing & co-dev trends
• 7.2 M&A outlook & strategic acquirers
• 7.3 Regional dynamics (US/EU vs Japan/Asia)

8. Forecasts & Scenarios (2025-2040)

• 8.1 Base/Bull/Bear uptake by organ system
• 8.2 Peak share vs standard of care (SoC) sensitivity
• 8.3 Risked NPV drivers (clinical success probabilities by class)

9. Strategic Outlook

• 9.1 Five-year milestones & catalysts

10. Appendix